Гастродуоденальная форма болезни Крона

И.В. Маев, Д.Н. Андреев, Ю.А. Кучерявый

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация

 

Цель обзора. 

Отразить современные аспекты клиники, диагностики и лечения гастродуоденальной формы болезни Крона (ГД БК).

Основные положения. 

ГД БК является редким клиническим вариантом болезни Крона и выявляется в менее чем 5,5% случаев. К настоящему времени установлена ассоциация ГД БК с мутацией L1007P гена NOD2/CARD15. К наиболее частым симптомам данной патологии относятся боль в эпигастральной области, потеря массы тела, тошнота, иногда сопровождающаяся рвотой.
Эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки с биопсией являются
«золотым» стандартом диагностики ГД БК и нередко имеют решающее значение в верификации диагноза. В сложных диагностических случаях как дополнительный инструмент дифференциальной диагностики может быть использован анализ на антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA).
Наиболее успешной терапией больных может считаться назначение ингибиторов протонной помпы, при необходимости в сочетании с системными кортикостероидами и азатиоприном/6меркаптопурином. Инфликсимаб целесообразно рассматривать как альтернативу при рефрактерности ГД БК к остальным видам лечения

Заключение. Несмотря на то, что ГД БК не относится к широко распространенным патологиям, знание о клинической форме этого заболевания важно для его своевременного распознавания.

Маев Игорь Вениаминович—доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН, проректор по учебной работе МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии
Андреев Дмитрий Николаевич—ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России. Контактная информация: dna-mit8@mail.ru; 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

 

 

Согласно современным представлениям, болезнь Крона (БК)—это мультисистемное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся неспецифическим гранулематозным трансмуральным воспалением с сегментарным поражением любого отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также развитием внекишечных и системных осложнений с поражением суставов, глаз, кожи и слизистых оболочек  В последнее время прослеживается тенденция к росту заболеваемости и распространенности БК, что обусловливает клиническое значение данной патологии. Преимущественной локализацией патологического процесса при БК является дистальный отдел тонкой кишки и проксимальный отдел толстой кишки. До 50% всех пациентов с БК имеют поражение подвздошной и толстой кишки. У 30% больных воспаление ограничивается терминальными отделами подвздошной кишки. Вовлечение в процесс верхних отделов ЖКТ, в первую очередь желудка и двенадцатиперстной кишки, является редкостью и, как правило, ассоциировано с сопутствующим поражением нижних отделов ЖКТ. Однако в случае изолированной гастродуоденальной формы БК (ГД БК) данный клинический вариант заболевания может создать существенные трудности для интерниста на пути верификации диагноза. Действительно, ввиду неспецифичности симптоматики ГД БК в рамках дифференциального поиска необходимо исключение целого ряда заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки (эрозивно-язвенные поражения, ассоциированные с инфекцией Helicobacter pylori, НПВП-гастропатия, болезнь Менетрие, синдром Золлингера–Эллисона, саркоидоз и туберкулез желудка), что нередко опосредует постановку некорректных диагнозов и соответственно неадекватную тактику терапии.

Эпидемиология

В различных работах частота выявления ГД БК варьирует от 0,5 до 5,5%. Данная клиническая форма БК наблюдается у мужчин и женщин в практически равной пропорции с соотношением 1,2:1, регистрируется как у взрослых, так и у детей. Возраст манифестации заболевания варьирует в широких пределах, в среднем это третий и четвертый десяток жизни. Все случаи ГД БК можно подразделить на изолированное поражение желудка или сочетанное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки. В свою очередь, изолированная локализация БК в желудке выявляется менее чем в 0,07%. Более того, сегодня существует лишь несколько документированных наблюдений изолированной желудочной формы БК у взрослых и отсутствуют таковые у пациентов детского возраста.
 

Этиология и патогенез

Этиология БК остается неизвестной. Тем не менее, результаты крупных полногеномных ассо- циативных исследований, проведенных к настоящему времени, существенно расширили наши представления о механизмах развития рассматриваемого заболевания.
На текущий момент представляется, что генетически-детерминированные нарушения врожденного иммунитета, ассоциированные с альтерацией процесса рекогниции молекулярных структур кишечной микробиоты (мутации гена NOD2/ CARD15) и аутофагии (мутации генов ATG16L1 и IRGM), являются важнейшим этапом патогенеза БК. По всей видимости, именно данные дефекты играют роль специфических триггеров иррациональной активации компонентов адаптивного иммунитета ЖКТ с преимущественной поляризацией иммунного ответа по Th1 и Th17 типу и последующим развитием воспалительного процесса.
Сведения об ассоциации конкретных мутаций с ГД БК весьма ограничены. Лишь по результатам одного исследования H.E. Mardini и соавт. известно, что среди трех основных мутаций гена NOD2/CARD15 (G908R, R702W и L1007P), ассоциированных с БК, только L1007P имеет корреляционную связь с риском развития ГД БК (ОШ 5,8; 95% ДИ 2,6–10,8).
 

Клиническая картина

У большинства пациентов с ГД БК отсутствуют типичные клинические признаки поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. Наиболее частым симптомом является боль в области эпигастрия, часто возникающая в постпрандиальный период и обычно купирующаяся при приеме пищи или антацидов. К другим нередким симптомам относят выраженную потерю массы тела, тошноту, иногда сопровождающуюся рвотой, и анорексию. Перечисленные симптомы могут быть ошибочно интерпретированы как признаки язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H. pylori, или побочного действия лекарственной терапии. В ряде случаев при ГД БК могут возникать мелена и кровавая рвота, указывающие на развитие острого желудочно-кишечного кровотечения. Необходимо помнить, что у некоторых пациентов ГД БК может манифестировать с внекишечных проявлений, характерных для любой клинической формы БК. Как правило, это артрит или артралгия, увеит, первичный склерозирующий холангит, гангренозная пиодермия и в редких случаях остеопороз. В этом случае постановка правильного диагноза представляется сложной задачей и его верификация может растянуться на неопределенный срок.

Наиболее частым осложнением ГД БК является обструкция привратника желудка (пилоростеноз), вызванная образованием стриктуры]. При этом клиническая картина будет характеризоваться выраженной и длительной болью в животе, ассоциированной с тошнотой и рвотой. Кроме того, у пациентов с ГД БК нередко развиваются желудочно-кишечные свищи. Примерно у трети больных с этим типом свищей выявляется классическая клиническая триада: диарея, каловая рвота и потеря массы тела. В литературе также описаны случаи формирования желудочно-селезеночных, двенадцатиперстно- толстокишечных, двенадцатиперстно-билиарных, двенадцатиперстно-кожных и двенадцатиперстно- панкреатических свищей.

Клинические проявления ГД БК

Частые:

-Боль в эпигастрии  -Тошнота/рвота  -Потеря массы тела   -Раннее насыщение   -Анорексия   -Вздутие живота  -Отрыжка

Редкие

-Анемия  -Изжога  -Диарея  -Каловая рвота  -Рвота кровью  -Мелена

 

Диагностика

Диагностика ГД БК базируется на клинических, рентгенологических, эндоскопических и морфологических данных, а также на исключении других более распространенных патологий гастродуоденальной зоны. Рентгенологические исследования при ГД БК обычно демонстрируют диагностические находки, схожие с дистальными формами БК :

• афтозные язвенные дефекты,

• утолщенные складки слизистой,

• узловатость слизистой оболочки,

• стеноз,

• гипоперистальтика,

• искажение анатомической картины

Редким, но классическим рентгенографическим признаком ГД БК является воронкообразная деформация пораженного антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки, известная в зарубежной литературе как симптом «бараньего рога» (пер. с англ. ram’s horn)—см. рисунок . Эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки с биопсией являются «золотым» стандартом при распознавании ГД БК и нередко имеют решающее значение в верификации данного диагноза.

Результаты эндоскопического исследования, как правило, заключаются в выявлении отечной и рыхлой слизистой с участками гиперемии, утолщенных складок и язвенных дефектов, как афтозных, так и линейных.

Следует подчеркнуть, что в отличие от пептических язвенных дефектов язвы при ГД БК преимущественно линейные или серпигинозные, а не круглые и овальные. В случае изолированного поражения желудка при БК изъязвления и эрозии наиболее часто локализуются в антральном и препилорическом отделах органа.

Еще одним распространенным и характерным, хотя и не строго специфичным, эндоскопическим признаком поражения ЖКТ при БК является узелковая структура слизистой оболочки (симптом «булыжной мостовой»), характеризующаяся чередованием островков сохранившейся слизистой с глубокими линейными продольными и поперечными язвенными дефектами.

Для исключения других патологий гастродуоденальной зоны рекомендуется проводить множественную биопсию из желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако стоит отметить, что результаты морфологического исследования биоптатов при ГД БК обычно носят неспецифический характер и могут сильно варьировать. Так, неказеифицирующиеся гранулемы наблюдаются в 5–83% биопсий желудка и двенадцатиперстной кишки при БК. Подобные гранулемы могут обнаруживаться и при опухолях желудка, саркоидозе, туберкулезе, сифилисе, болезни Уиппла и многих других патологиях, ввиду чего гранулематозная гастропатия не является специфичной для ГД БК.

Нередко дополнительными гистологическими особенностями при ГД БК являются: отек слизистой оболочки, трансмуральное воспаление, крипт- абсцессы, лимфоидные агрегаты, аномальные вор- синки, признаки локального фиброза.

При неспецифических результатах эндоскопии верхних отделов ЖКТ, а также данных гистологического исследования важную роль на пути верификации диагноза ГД БК может играть серологический анализ. В частности, недавние исследования позволили установить, что антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA) могут быть использованы как дополнительный инструмент дифференциальной диагностики БК, в том числе ГД БК. Действительно, ASCA обнаруживает- ся у 55–60% больных БК и только у 5–10% паци- ентов с другими заболеваниями ЖКТ.

Лечение

На сегодняшний день не существует ни одного проспективного рандомизированного контролируемого исследования по оценке эффективности какого-либо режима терапии при ГД БК. Таким образом, рекомендации по лечению рассматриваемой категории пациентов основаны на единичных неконтролируемых исследованиях и небольших сериях случаев эффективности терапии, описанных в литературе.

В соответствии с европейскими рекомендаци- ями по лечению БК, разработанными European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO), при ГД БК наиболее успешной терапией может считаться назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП), при необходимости в сочетании с системными кортикостероидами и азатиоприном/6- меркаптопурином.

Начальная фаза лечения активной ГД БК обычно включает ИПП и системные кортикостероиды. Однако далеко не все исследования, проведенные к настоящему времени, продемонстрировали индуцированную кортикостероидами ремиссию при активном течении заболевания. Иммуносупрессоры, такие как азатиоприн и 6-меркаптопурин, показали способность поддерживать индуцированную кортикостероидами ремиссию заболевания. Соединения на основе 5-аминосалициловой кислоты обычно не эффективны при ГД БК, а иногда могут обострить симптоматику. 

Согласно рекомендациям ECCO, инфликсимаб целесообразно рассматривать как альтернативу при рефрактерности ГД БК к другим видам терапии. В одной серии случаев инфликсимаб показал свою эффективность у 2 больных, не отвечавших на стандартную терапию, однако развитие рака легких у одного из них и хирургическое вмешательство у другого потребовали приостановить лечение. Еще в одном, описанном в литературе клиническом наблюдении, несмотря на прием преднизолона и ИПП 2 раза в сутки, симптоматика продолжала прогрессировать, и только применение инфликсимаба привело к значительному улучшению в течение недели.

В единичных случаях сообщается также об эффективности флутиказона, адалимумаба и такролимуса в индукции ремиссии ГД БК у больных, не ответивших на терапию ИПП и иммуносупрессорами.

Треть пациентов с ГД БК не отвечают на медикаментозную терапию и нуждаются в хирургическом вмешательстве. Наиболее частыми показаниями к нему являются непроходимость двенадцатиперстной кишки и рефрактерная боль в животе язвенноподобного типа. Дополнительные показания—массивное кровотечение из верхних отделов ЖКТ, стеноз привратника желудка и образование фистулы или абсцесса.

До начала хирургического лечения все пациенты должны обязательно пройти рентгенологическое обследование, эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ, а также колоноскопию для оценки распространенности БК и выявления ее осложнений, что позволит оптимально спланировать вид и объем оперативного вмешательства. Рецидивы после хирургического лечения часты и нередко требуется повторная операция.

Заключение

Несмотря на то, что ГД БК не относится к широко распространенным патологиям, знание о данной клинической форме важно для ее своевременного распознавания. Эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки с биопсией являются «золотым» стандартом диагностики этого заболевания и, как правило, имеют решающее значение в верификации диагноза. Опираясь на единичные неконтролируемые исследования и небольшие серии наблюдений, сделан вывод, что наиболее успешной терапией при ГД БК может считаться назначение ингибиторов протонной помпы, при необходимости в сочетании с системными кортикостероидами и азатиоприном/6-меркаптопурином.

 

Список литературы

1. Воробьев Г.И., Халиф И.Л. Неспецифические воспа- лительные заболевания кишечника. М.: Миклош, 2008. 1. Vorob’yev G.I., Khalif I.L. Nonspecific inflammatory bowel diseases. M.: Miklosh, 2008.

2. Конович Е.А., Халиф И.Л., Шапина М.В. Иммуно- патогенез воспалительных заболеваний кишечника. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2013; 23(4):69-78. 2. Konovich Ye.A., Khalif I.L., Shapina M.V. Immunopathogenesis of inflammatory bowel diseases. Ros zhurn gastroenterol gepatol koloproktol 2013; 23(4):69-78.

3. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению болезни Крона у взрослых (проект). Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2012; 22(6):66-82. 3. Guidelines of the Russian gastroenterological association on treatment of Crohn's disease in adults (a draft). Ros zhurn gastroenterol gepatol koloproktol 2012; 22(6):66-82.

4. Banerjee S., Peppercorn M.A. Inflammatory bowel disease. Medical therapy of specific clinical presentations. Gastroenterol Clin North Am 2002; 31:185-202.

5. Barrett J.C., Hansoul S., Nicolae D.L., et al. Genomewide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn’s disease. Nat Genet 2008; 40:955-62.

6. Burakoff R. Gastroduodenal Crohn’s disease. In: Bayless T.M., Hanauer S.B., eds. Advanced therapy of inflammatory bowel disease. Hamilton, Ontario: BC Decker, 2001:421-3.

7. Burisch J., Munkholm P. Inflammatory bowel disease epidemiology. Curr Opin Gastroenterol 2013; 29(4):357-62.

8. Cho J.H. The genetics and immunopathogenesis of inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol 2008; 8(6):458-66.

9. Danzi J.T., Farmer R.G., Sullivan B.H.Jr., Rankin G.B. Endoscopic features of gastroduodenal Crohn’s disease. Gastroenterology 1976; 70:9-13.

10. Fenoglio-Preiser C.M., Noffsinger A.E., Stemmermann O.N., et al. Gastrointestinal Pathology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999. The nonneoplastic stomach:153-236.

11. Fielding J.F., Toye D.K., Beton D.C., et al. Crohn’s disease of the stomach and duodenum Gut 1970; 11:1001-6.

12. Firth M., Prather C. Unusual gastric Crohn’s disease treated with infliximab - A case report. Am J Gastroenterol 2002; 97:190.

13. Gary E.R., Tremaine W.J., Banks P.M., Nagorney D.M. Isolated Crohn’s disease of the stomach. Mayo Clin Proc 1989; 64:776-9.

14. Grübel P., Choi Y., Schneider D., et al. Severe isolated Crohn’s-like disease of the gastroduodenal tract. Dig Dis Sci 2003; 48:1360-5.

15. Halme L., Karkkainen P., Rautelin H., et al. High frequency of helicobacter negative gastritis in patients with Crohn’s disease. Gut 1996; 38:379-83.

16. Ibrahim S.H., Smyrk T.C., Faubion W.A. Treatment of isolated gastric Crohn’s disease with inhaled corticosteroids. Case Rep Gastroenterol 2008; 2(3):363-8.

17. Ingle S.B., Hinge C.R., Dakhure S., Bhosale S.S. Isolated gastric Crohn’s disease. World J Clin Cases 2013; 1(2):71-3.

18. Isaacs K.L. Upper gastrointestinal tract endoscopy in inflammatory bowel disease. Gastrointest Endosc Clin North Am 2002; 12:451-62.

19. Jess T., Riis L., Vind I., et al. Changes in clinical characteristics, course, and prognosis of inflammatory bowel disease during the last 5 decades: A populationbased study from Copenhagen, Denmark. Inflamm Bowel Dis 2007; 13:481-9.

20. Kefalas C.H. Gastroduodenal Crohn’s disease. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2003; 16(2):147-51.

21. Korelitz B.I., Adler D.J., Mendelsohn R.A., Sacknoff A.L. Long-term experience with 6-mercaptopurine in the treatment of Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 1993; 88:1198-205.

22. Kuna A.T. Serological markers of inflammatory bowel disease. Biochem Med (Zagreb) 2013; 23(1):28-42.

23. Lee E.L., Feldman M. Gastritis and gastropathies. In: Feldman M., Friedman L.S., Brandt L.J., eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier, 2010:chap 51. 24. Lee Y.H., Song G.G. Pathway analysis of a genome-wide association study of ileal Crohn’s disease. DNA Cell Biol 2012; 31(10):1549-54.

25. Levine M.S. Crohn’s disease of the upper gastrointestinal tract. Radiol Clin North Am 1987; 25:79-91.

26. Li X., Conklin L., Alex P. New serological biomarkers of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2008; 14(33):5115-24.

27. Loftus E.V.Jr. Upper gastrointestinal tract Crohn’s disease. Clin Perspect Gastroenterol 2002; 5:188-91.

28. Marcello P.W., Schoetz D.J.Jr. Gastroduodenal Crohn’s disease: Surgical management. In: Bayless T.M., Hanauer S.B., eds. Advanced therapy of inflammatory bowel disease. Hamilton, Ontario: BC Decker, 2001:461-3.

29. Marcuzzi A., Bianco A.M., Girardelli M., et al. Genetic and functional profiling of Crohn’s disease: Autophagy mechanism and susceptibility to infectious diseases. Biomed Res Int 2013; 2013:ID297501.

30. Mardini H.E., Gregory K.J., Nasser M., et al. Gastroduodenal Crohn’s disease is associated with NOD2/ CARD15 gene polymorphisms, particularly L1007P homozygosity. Dig Dis Sci 2005; 50(12):2316-22.

31. Miehsler W., Puspok A., Oberhuber T., Vogelsang H. Impact of different therapeutic regimens on the outcome of patients with Crohn’s disease of the upper gastrointestinal tract. Inflamm Bowel Dis 2001; 7:99-105.

32. Murray J.J., Schoetz D.J.Jr., Nugent F.W., et al. Surgical management of Crohn’s disease involving the duodenum. Am J Surg 1984; 147:58-65.

33. Nugent F.W., Richmond M., Park S.K. Crohn’s disease of the duodenum. Gut 1977; 18:115-20.

34. Nugent F.W., Roy M.A. Duodenal Crohn’s disease: An analysis of 89 cases. Am J Gastroenterol 1989; 84:249-54.

35. Ott C., Schölmerich J. Extraintestinal manifestations and complications in IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10(10):585-95.

36. Pichney L.S., Fantry G.T., Graham S.M. Gastrocolic and duodenocolic fistulas in Crohn’s disease. J Clin Gastroenterol 1992; 15:205-11.

37. Reynolds H.L.Jr., Stellate T.A. Crohn’s disease of the foregut. Surg Clin North Am 2001; 81:117-35.

38. Ruffolo C., Angriman I., Scarpa M., et al. A gastrocolic fistula in Crohn’s disease. Dig Dis Sci 2005; 50(5):933-34.

39. Rutgeerts P., Onette E., Vantrappen G., et al. Crohn’s disease of the stomach and duodenum: A clinical study with emphasis on the value of endoscopy and endoscopic biopsies. Endoscopy 1980; 12:288-94.

40. Sandborn W.J. Preliminary report on the use of oral tacrolimus (FK506) in the treatment of complicated proximal small bowel and fistulizing Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 1997; 92:876-9.

41. Sands B.E., Siegel C.A. Crohn’s disease. In: Feldman M., Friedman L.S., Brandt L.J., eds. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier, 2010: chap 111.

42. Travis S.P., Stange E.F., Lémann M., et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Current management. Gut 2006; 55 (Suppl. 1):16-35.

43. Tremaine W.J. Gastroduodenal Crohn’s disease: Medical management. Inflamm. Bowel Dis 2003; 9(2):127-8.

44. Valori R.M., Cockel R. Omeprazole for duodenal ulceration in Crohn’s disease. BMJ 1990; 300:438-9.

45. Van Hogezand R.A., Witte A.M., Veenendaal R.A., et al. Proximal Crohn’s disease: Review of the clinicopathologic features and therapy. Inflamm Bowel Dis 2001; 7:328-37. 46. Wagtmans M.J., Verspaget H.W., Lamers C.B., et al. Clinical aspects of Crohn’s disease of the upper gastrointestinal tract: A comparison with distal Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 1997; 92:1467-71.